癌症的发生与人体内环境稳态的破坏密切相关，而肠道微生物群在维持宿主内稳态中发挥着关键作用。近年来，大量研究表明肠道微生物群失调会通过影响宿主的免疫系统和代谢，参与癌症的发生、发展和预后过程。然而，除了一些特定肠道细菌会促进癌症的发生和发展之外，还有一些肠道细菌则可以抑制癌症的发生、延缓其进展并增强癌症治疗效果。河北医科大学第一医院许顺江课题组近期在Gut Microbes（中科院一区顶刊，影响因子：12.2）发表了关于肠道菌群抑制癌症发生发展的机制及其在癌症预防和治疗中的应用潜力的综述：Role of gut microbiome in suppression of cancers。本篇综述主要聚焦于肠道微生物群在抑制癌症发生发展中的作用和机制及其应用潜力，旨在为制定癌症的预防和治疗策略提供新视角。

肠道微生物群抑制癌症的发生肠道微生物群通过多种机制抑制癌症的发生：通过调节免疫稳态，如激活先天免疫和招募免疫细胞；抑制癌症相关基因表达，如丁酸盐抑制HDACs激活p21/WAF1；抑制或减少炎症反应，如普雷沃菌的低酰化LPS可诱导炎症耐受；抑制细胞增殖并诱导凋亡，如TMAO诱导肿瘤细胞焦亡等。基于这些作用机制，使肠道微生物群在癌症预防中具有重要的潜在价值。

图1. 肠道微生物群抑癌症发生的机制如下：A、调节免疫稳态：激活先天免疫：菌群代谢物（如环二核苷酸）通过STING通路诱导I型干扰素产生，增强NK细胞和树突状细胞（DC）的抗肿瘤活性；招募免疫细胞：梭菌属（Clostridium）通过修饰胆汁酸促进肝窦内皮细胞分泌CXCL16，招募NKT细胞进行肝脏免疫监视；B、抑制癌基因表达及致癌通路：表观遗传调控：短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸）抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），上调p21/WAF1表达，诱导细胞周期停滞（G1期）；受体介导的信号调控：SCFAs通过G蛋白偶联受体（如FFAR3/2和GPR109A）激活免疫细胞，减少结肠癌发生；C、减轻炎症反应：普雷沃菌（Prevotella）产生的低酰化LPS诱导肠上皮细胞炎症耐受，抑制结直肠癌（CRC）发生；D、抑制细胞增殖并诱导凋亡：凋亡调控：丁酸通过上调Bax和下调Bcl-2激活MAPK信号通路抑制肿瘤生长； PUFAs阻断β-catenin和环氧化酶-2（COX-2），抑制肝细胞癌生长；SCFAs通过激活GSK-3β诱导β-catenin降解，降低肝癌细胞系活力并促使其凋亡。焦亡诱导：Clostridiales产生的TMAO通过内质网应激激酶PERK诱导GSDME依赖性焦亡，增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫；E、直接抗肿瘤效应：石胆酸（LCA）通过靶向谷氨酰胺代谢诱导胆囊癌细胞铁死亡；丁酸通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制肠癌发生；植物乳杆菌L168和吲哚-3-乳酸通过富集IL12a增强子处的H3K27ac，增强树突状细胞中IL12a产生，激发CD8⁺ T细胞免疫应答，抑制肿瘤生长。

肠道微生物群延缓癌症进展

肠道微生物群通过改变肿瘤微环境、促进抗肿瘤免疫反应以及调节癌细胞代谢和死亡机制，有效延缓癌症的进展。它能增强免疫细胞在肿瘤内的浸润，抑制癌细胞增殖和转移，并通过代谢重编程和诱导细胞凋亡或焦亡来限制肿瘤生长。

图2. 肠道菌群通过以下机制延缓癌症进展：（1）调控肿瘤微环境（TME）：梭菌属的异戊酰胺（IPA）通过 mTOR/核糖体通路抑制 Th17 细胞中的 IL-17A分泌并增强调节性 T 细胞活性和 IL-22 产生。L. intestinalis 通过 NOD1/NF-κB 信号通路增加肿瘤微环境中（特别是树突状细胞）免疫细胞的浸润，有效抑制CRC肿瘤生长。Lactococcus lactis GEN3013增强细胞毒性免疫细胞（CD4⁺/CD8⁺ T 细胞和 NK 细胞）的活性；（2）代谢重编程：丙酸通过维生素D受体（VDR）激活AMPK/mTOR通路，抑制CRC细胞糖酵解；（3）诱导凋亡和焦亡：丁酸盐通过调节细胞周期蛋白/CD90来诱导肺癌细胞周期停滞;（4）抑制肿瘤侵袭和转移：蛋白酶调控：丁酸盐通过调节热应激蛋白和转移相关蛋白（如CD147、VEGF和MMP-9）减少肿瘤细胞侵袭和迁移；菌群-宿主互作：酵母和放线菌的肌醇六磷酸（IP6）通过恢复 Lactobacillus helveticus 和 Lactobacillus lactis的丰度，抑制与肝转移相关的 Tnfrsf1b 的表达。

肠道微生物群增强癌症的治疗效果肠道微生物群通过多种方式增强癌症的治疗效果，包括调节免疫检查点阻断疗法（如抗PD-1和抗CTLA-4），改善肿瘤微环境中的免疫细胞浸润和功能，增强免疫细胞的抗肿瘤活性。此外，益生菌和益生元的应用可优化肠道菌群，提高治疗效果。

图3. 肠道微生物群增强癌症治疗效果的机制如下：益生菌：有益细菌（如嗜黏液阿克曼菌、双歧杆菌属、乳酸杆菌）可促进树突状细胞成熟，增加CD8⁺ T细胞浸润，并通过产生细胞因子（如IL-12、IFN-γ）增强效应功能；（2）益生元：膳食成分（如菊粉、低聚果糖）可增加短链脂肪酸（如丁酸盐）的产生，并抑制调节性T细胞（Tregs）；（3）抗癌代谢物：短链脂肪酸（如丁酸盐）招募CCR9⁺CXCR3⁺CD4⁺ T细胞并增强CD8⁺ T细胞的干性。酚酸通过线粒体功能障碍诱导肿瘤细胞凋亡；（4）粪菌移植（FMT）和工程微生物：恢复无应答者的微生物多样性，上调免疫调节代谢物（如石榴酸），并与免疫检查点阻断（ICB，如抗PD-1/CTLA-4）协同作用以提高生存率；（5）传统中医药（TCM）：如温脾解毒方等配方可重塑肠道微生物群，提高CD8⁺ T细胞比例，并通过免疫相关细胞因子抑制结直肠癌进展。

该文综述了肠道微生物群在癌症防治中的复杂作用，并强调了进一步研究的关键方向。提出了基于肠道微生物群的疗法在癌症治疗中的重要性和潜在应用。总的来说，本文系统地总结了肠道微生物群在抑制癌症发生、延缓癌症进展及增强治疗效果方面的多种机制，包括免疫调节、基因表达调控、炎症减轻等。本文重点阐述了肠道微生物群在癌症治疗中的具体作用机制及潜在应用策略，合成生物学的进步使工程菌设计成为可能，为癌症防治提供了新思路。为此，需要进一步的研究来加深我们对这些机制的理解，并在临床实践中验证其疗效。

参考文献

[1] Xu Y, Gao Z, Liu J, Yang Q, Xu S. Role of gut microbiome in suppression of cancers. Gut Microbes. 2025 Dec;17(1):2495183. Epub 2025 Apr 20. 

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