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Cancer Cell-单细胞分析非小细胞肺癌细化肿瘤分类和患者分层


上海天昊生物 
 

引言

靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点阻断是大多数转移性和局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗方法。尽管检查点阻断剂提高了总生存期,但大多数患者没有实现临床获益。目前仍然缺乏确定最佳治疗方案的生物标志物,并且尚不清楚哪些免疫细胞群和表型与肿瘤定向T细胞应答及免疫检查点阻断应答相关,以及这些特征如何与肿瘤细胞固有特征(如TMB)相联系。

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1111日,西奈山伊坎医学院研究团队在Cancer Cell杂志在线发表了题为“Single-cell analysis of human non-small cell lung cancer lesions refines tumor classification and patient stratification”的文章利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)在多个NSCLC损伤中发现了一种肺癌激活模块(lung cancer activation moduleLCAMhi)由PDCD1+CXCL13+激活的T细胞, IgG+浆细胞及SPP1+巨噬细胞组成,并且证实了一些NSCLC队列中均存在LCAMhi,利用细胞表面蛋白测序(CITE-seq)能够鉴定LCAMhi损伤LCAM的存在与整体免疫细胞含量无关,与TMB、癌睾丸抗原和TP53突变相关。即使在中位TMB以上的患者中,LCAM基线评分较高也与增强的NSCLC对免疫治疗的应答相关,这表明免疫细胞组成虽然与TMB相关,但可能是免疫治疗应答的非冗余生物标志物。
 

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在这项研究中作者整合了35NSCLC患者损伤部位的scRNA-seq数据、8例患者配对肿瘤和正常肺的CITE-seq数据以及与3例患者的TCR-seq数据(如下图),并建立了一个交互式网站共享这些数据(https://scdissector.org/leader)。
 

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对瘤内的树突细胞(DC)分析发现最近一些研究中注释的DC3是最主要的树突细胞亚群,肿瘤中的DC表现出一种LCH(朗格汉斯细胞组织细胞增生症)样模块,以CD1ACD207IL22RA2高表达为特征。

 

巨噬细胞分析发现肿瘤中显著富集的是单核来源的巨噬细胞(MoMΦ),而正常肺中显著富集肺泡巨噬细胞(AMΦ),这些巨噬细胞亚群之间基因表达模块各不相同。


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利用配对的scRNA-seqTCR-seq数据发现以PD-1ICOSCD39蛋白增加为特征的激活的T细胞(Tactivated)在肿瘤中克隆最多。通过正常肺、肿瘤或两者间的克隆扩张来区分TCR,证实了在这些分类中显示出不同的表型富集。肿瘤中的Tactivated积累至少部分因为局部分克隆扩张。


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B细胞和浆细胞在肿瘤免疫细胞中是增加最多的谱系,但是B细胞与浆细胞的比例整体上不变。

 

为了确定可能驱动患者多样性的细胞表型之间的联系,作者将不同肿瘤的谱系归一化细胞类型频率进行了关联,揭示了TactivatedIgG+浆细胞和MoMΦ-II之间的高度相关性,因此,统称这一组为肺癌激活模块(LCAMhi)。作者证实了LCAM分类的可重复性,并且利用免疫组化和细胞通讯验证了LCAM的可靠性。进一步分析发现LCAM与肿瘤突变负荷、异位抗原和驱动突变等相关。


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总的来说,该模型识别了一个免疫激活特征,来源于由scRNA-seqCITE-seq定义的免疫表型,其作为肿瘤相关抗原负载和驱动突变状态的整合因素,与整体免疫细胞含量无关,与对检查点阻断的反应有关。因此,作者认为与之前建议的免疫读数相比,这个模型可以作为更直接的衡量抗原特异性,抗肿瘤免疫激活的指标。
 
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