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2021年7月m6A RNA甲基化高分文章集锦

 


原创 上海天昊生物 


2021年7月m6A RNA甲基化研究领域的10分以上文章有25篇,现精选8项研究主要结果供大家阅读欣赏,其余文章见文末列表。
 


											

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最普遍的转录后水平mRNA修饰,m6A发挥多种RNA调控作用,但其在人体组织中的遗传控制仍未阐明。这篇Nature Genetics报道了129个转录组范围的m6A图谱,覆盖了GTEx/eGTEx 数据中的91个个体和4个组织(脑、肺、肌肉和心脏)。结合个体间的遗传和表达变异,发现了8,843个组织特异性和469个组织共享的m6A数量性状位点(QTLs),这些位点在表达QTLs中适度富集,但大多与表达QTLs独立。作者整合了与疾病遗传学相关的m6A QTL,共鉴定了184个GWAS共定位的m6A QTL,包括神经过敏症、抑郁、精神分裂症和焦虑相关的大脑m6A QTL;呼气流速与哮喘相关的肺m6A QTL;冠状动脉疾病相关的肌肉/心脏m6A QTL。最后,预测了新的m6A调控因子会优先与m6A QTL结合,与已知的m6A调控因子的蛋白相互作用,以及与靶标m6A水平的表达相关性。这项研究结果为理解顺式和反式表观转录组修饰的调控、个体间变异及其在人类疾病中的作用提供了重要的见解和资源。


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m6A RNA甲基化在癌症中的作用已被确认,但其潜在机制仍不清楚。这项研究发现HMBOX1是m6A机制的真实靶mRNA,比正常细胞相比它在恶性细胞中高度甲基化,并在修饰后加速降解。m6A介导的HMBOX1下调导致端粒功能障碍和p53信号失活,从而导致染色体异常和侵袭性表型。基于CRISPR的m6A编辑工具进一步证明HMBOX1上的甲基本身有助于产生改变的癌症基因组。在多种类型的人类癌症中,RNA甲基转移酶METTL3的表达与端粒长度呈负相关,但与癌基因组的改变部分呈正相关,而HMBOX1 mRNA水平显示相反的模式。这项工作表明,癌症驱动的基因组改变可能通过纠正特定的表观转录组学程序来固定。


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YTHDC1作为核内m6A的阅读器,在调节RNA代谢方面具有独特的功能。这项研究发现YTHDC1在急性髓系白血病(AML)中过表达,对于人类AML细胞增殖和生存所必需的。Ythdc1基因缺失可明显阻断小鼠体内AML的发生和维持以及白血病干细胞(LSCs的自我更新。研究发现Ythdc1对于体内正常的造血及造血干/祖细胞(HSPC)维持中也是必需的。特别地是,Ythdc1单倍剂量不足降低了体内LSCs的自我更新,而不影响HSPCs。YTHDC1敲低显著抑制了原代AML细胞的增殖。机制上,YTHDC1通过一个关键的DNA复制调节因子MCM4影响白血病生成。这项研究提供了令人信服的证据,显示YTHDC1在AML中的致癌作用和独特的机制。

 

 

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m6A已被报道为一个重要的转录后调控机制。程序性死亡配体1(PD-L1)是一种表达于肿瘤细胞上的主要的免疫抑制分子,可促进免疫逃避。这项研究报道了ALKBH5作为一个重要的m6A去甲基化酶,在肝内胆管癌(ICC)中协调PD-L1的表达。在人ICC细胞系中证实了ALKBH5对PD-L1表达的调控作用。m6A甲基化组进行测序,发现PD-L1 mRNA是m6A修饰的直接靶点,其水平受ALKBH5调控。此外,ALKBH5和PD-L1 mRNA相互作用。ALKBH5缺失可富集PD-L1 mRNA 3'UTR区域的m6A修饰,从而促进其以YTHDF2依赖的方式降解。在体内外,肿瘤固有的ALKBH5通过维持肿瘤细胞PD-L1的表达来抑制T细胞的扩张和细胞毒性。在人ICC标本中进一步证实了ALKBH5-PD-L1调节轴。单细胞质谱流式分析揭示了ALKBH5通过促进单核/巨噬细胞上PD-L1的表达和减少骨髓源性抑制样细胞的浸润在肿瘤免疫微环境中的复杂作用。对接受抗PD1免疫治疗患者的标本分析表明,ALKBH5核内表达模式强的肿瘤对抗PD1免疫治疗更敏感。综上所述,这些结果描述了一种新的PD-L1调控机制,通过ALKBH5的mRNA表观遗传修饰和ALKBH5在免疫治疗反应中的潜在作用,这可能为癌症免疫治疗提供见解。

 

 

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m6A修饰可以调节多种生物过程。然而,m6A修饰在肺腺癌(LUAD)中的意义仍然很大程度上未知。该研究通过分析23种m6A调节因子的多组学特征,系统地评估了2400多个LUAD样本中的m6A修饰特征。文章描述了m6A调控因子的遗传变异特征,发现FTO和YTHDF3的突变与较差的总体生存率有关。许多m6A调节因子在肿瘤中异常表达,其中FTO、IGF2BP3、YTHDF1和RBM15在11个独立队列中表现出一致的变化特征。此外,调控因子-通路相互作用网络显示m6A修饰与多种生物学通路相关,包括免疫相关通路。m6A调节因子与肿瘤微环境的相关性也被评估。结果发现LRPPRC与大多数肿瘤浸润的免疫细胞呈负相关。另一方面,作者建立了一个评分工具m6Sig,该工具与PD-L1表达呈正相关,可以反映LUAD患者的肿瘤微环境特征和预后。比较高、低m6Sig组的CNV,发现在7号染色体上存在差异。m6Sig在抗PD-L1免疫治疗队列中的应用证实,高m6Sig组显示出治疗优势和临床效益。这项研究表明,m6A修饰参与了LUAD的许多方面,并有助于肿瘤微环境的形成。对m6A修饰的更好理解将为LUAD的分子机制提供更多的见解,并有助于制定更有效的个性化治疗策略。另外与这项研究一起构建了一个web应用程序(http://www.bioinfo-zs.com/luadexpress/)

 

 

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RNA修饰,如m6A,调节细胞RNA物种的功能。然而,量化RNA修饰的差异一直是一个挑战。这项研究开发了一种计算方法,xPore,从纳米孔直接RNA测序数据识别差异的RNA修饰。研究人员对整个转录组范围m6A谱数据评估了这一方法,证明了xPore在单碱基分辨率下识别m6A位点的位置,评估细胞中被修饰的RNA物种的比例,并量化了不同条件下的修饰率差异。将xPore应用于6个细胞系和多发性骨髓瘤患者样本(没有匹配的对照样本)的直接RNA-seq数据,发现许多m6A位点在不同的细胞类型中被保留,而一部分在修饰率上表现出显著差异。这项研究结果表明,RNA修饰可以从直接RNA-seq数据中高精度地识别出来,从而可以从单一高通量实验中分析差异修饰和表达。


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RNA m6A修饰在植物中是必不可少的。该研究证明了在水稻中转基因表达人RNA去甲基化酶FTO可以使温室条件下的粮食产量增加3倍以上。在田间试验中,转基因FTO在水稻和马铃薯中的表达使产量和生物量增加了约50%实验证明,FTO的存在促进了根分生组织细胞增殖和分蘖芽的形成,提高了光合效率和抗旱性,但对成熟细胞大小、茎分生组织细胞增殖、根直径、株高或倍性没有影响。FTO介导了植物RNA中大量的m6A去甲基化(在poly(A) RNA中约7%的去甲基化,在非核糖体核RNA中约35%的m6A下降),诱导染色质开放和转录激活。因此,调控植物RNA m6A甲基化是一种很有前景的策略,可以显著提高植物的生长和作物产量。


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RNA结合蛋白(RBPs)是转录和翻译的关键调控因子,在癌症中经常出现失调。尽管RBPs作为致癌基因或肿瘤抑制因子对正常造血和血液系统恶性肿瘤的重要性日益被认识,但对于白血病的维持和生存至关重要的RBPs仍然是未知的。这一研究发现YBX1以m6A依赖的方式对于维持髓系白血病细胞存活是必需的。研究人员发现,YBX1在髓系白血病细胞中的表达显著上调,YBX1的缺失在体内外可显著诱导人和小鼠原代急性髓系白血病细胞凋亡并促进分化,同时降低增殖和损伤白血病能力。YBX1缺失对正常造血功能无明显影响。在机制上,YBX1与胰岛素样生长因子2信使RNA结合蛋白(IGF2BPs)相互作用并稳定m6A标记的RNA。此外,YBX1缺失可异常调节凋亡相关基因的表达,并以m6A依赖的方式促进MYC和BCL2 mRNA的衰退,这是YBX1缺失导致生存缺陷的原因之一。因此,这项发现揭示了YBX1在维持髓系白血病生存中的选择性和关键作用,这可能为YBX1在髓系白血病中的靶向治疗提供了理论基础。
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

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天昊生物具有多年基因组、转录组和表观组等多组学检测与分析的经验,m6A RNA甲基化作为表观领域的一大热点,天昊生物自主设计了m6A调控因子(writers/erasers/readers)差异表达分析检测panel还可以提供m6A修饰整体水平定量检测,并结合MeRIP-seq和RNA-seq挖掘受m6A调控因子影响的下游靶点,同时可对相关的靶点进行MeRIP-qPCR验证。生信团队亦可提供个性化的m6A数据库挖掘与生信分析内容。
 
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