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 Cell报道YTHDF蛋白调控m6A新的作用模式!


上海天昊生物 
 

从PubMed检索结果中来看,2020年6月10分以上主要有8篇文章介绍了m6A RNA甲基化领域的最新进展和综述总结:

 

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这项研究提出了一个完全不同的模型来解释m6A对mRNA的影响以及YTHDF1/2/3(DF)蛋白如何介导这些影响。与主流观点(不同的m6A位点结合不同的DF蛋白)不同的是,研究发现所有m6A位点以相似的方式结合了所有三种DF蛋白(上左图)。因此,所有的DF同源物都根据m6A位点的存在调节相同的mRNA。另外还发现,DF同源蛋白并不是翻译增强子,正如目前认为的DF1和DF3。相反,实验表明这三个DF的主要作用是促进mRNA的降解,在很大程度上是以冗余的方式(上左图)。DF敲除的冗余效应以前没有被检测到,是因为这些蛋白通常是单独敲除而没有进行同时敲除。只敲除一种蛋白质,其他同源蛋白就会有不同程度的补偿(上右图)研究发现DF同源物具有相似的功能而不是不同的功能,这是由它们本质上相同的m6A结合属性、相似的相关结合蛋白集合以及它们共享的亚细胞定位所决定的。此外,这项研究表明,m6A对细胞分化的影响可以通过三种DF蛋白的联合作用来解释,而不是单个的DF蛋白。总的来说,这些研究揭示了一个新的m6A功能的统一模型,其中m6A主要通过三个冗余的DF蛋白的联合作用来影响相关mRNA的降解


 

2

m6A在调节mRNA加工中起着重要作用。尽管该研究领域进展迅速,但对m6A修饰的遗传决定因素及其在常见疾病中的作用知之甚少。在本研究中,研究人员绘制了60个约鲁巴(YRI)淋巴母细胞样细胞系m6A peak的数量性状位点(QTLs)。结果发现m6A QTLs在很大程度上不依赖于表达和剪接QTLs,并且富集在RNA结合蛋白的结合位点,RNA结构改变的变体和转录特征。对m6A的QTLs和相关分子性状的联合分析表明,m6A的下游效应是异质性的、依赖于特定环境的。研究发现了介导m6A对翻译的影响的蛋白。通过整合全基因组关联研究的数据,发现了m6A QTLs对各种免疫和血液相关性状的遗传贡献度与剪接QTLs相当,大约是表达QTLs的一半。通过在转录组关联研究框架中利用m6A QTLs,可以确定这些性状的潜在的风险基因。


 

3

m6A是最丰富的RNA修饰方式,但对其在哺乳动物造血发育中的作用知之甚少。这项研究证明了小鼠胚胎肝中m6A甲基转移酶METTL3的条件缺失导致了造血功能衰竭和围产期死亡。METTL3和m6A的缺失激活了由内源性双链RNA (dsRNAs)的形成介导的异常先天免疫应答。异常形成的dsRNAs较长,在其自然状态下含有高度m6A修饰,特点是低折叠能,主要编码蛋白质。该研究发现了通常负责监测外源dsRNAs的模式识别受体通路的同步激活。通过废除下游Mavs或Rnasel信号通路扰乱异常免疫应答,部分挽救了METTL3缺陷细胞的体内外造血缺陷。这一研究结果表明,m6A修饰可以防止哺乳动物造血发育过程中内源性dsRNA的形成和有害的先天免疫反应。

 

4

Molecular Cancer最新研究发现CRC中METTL14表达显著下调,METTL14的降低与较差的总生存(OS)相关。单因素和多因素Cox回归分析显示METTL14是CRC的独立预后因素。此外,METTL14启动子中赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶5C(KDM5C)介导的组蛋白H3赖氨酸4三甲基化(H3K4me3)的去甲基化抑制了METTL14的转录。在功能上,分别通过体外和体内实验验证了METTL14抑制CRC细胞的迁移、侵袭和转移。另外确定了SRY相关的高流动性组box 4(SOX4)是METTL14介导的m6A修饰的靶点。下调METTL14后,SOX4 mRNA m6A修饰明显消失,SOX4 mRNA表达升高。研究还发现METTL14介导的SOX4 mRNA降解依赖于YTHDF2通路。最后证明了METTL14可能部分通过SOX4介导的EMT过程和PI3K/Akt信号抑制CRC恶性过程。

 

5

 
此外Molecular Cancer两篇新的综述分别总结了m6A修饰在肿瘤中的机制以及m6A修饰在调控circRNA中的功能

 

6

天津大学天津医院和中山大学科研团队分别在Small和NAR杂志上发文介绍了利用CRISPR技术开发了全新的靶向mRNA m6A编辑工具。而在去年美国康奈尔大学钱书兵教授团队在NCB上发表的论文曾报道了通过融合CRISPR-Cas9和m6A甲基转移酶/去甲基转移酶实现对不同的mRNA区域单个位点的甲基化写入或擦除。

 

往期相关链接:

2020年5月m6A RNA甲基化文章集锦
Gut:SNP介导m6A修饰影响基因表达和肿瘤进展
肠道菌群影响宿主的m6A修饰:3月m6A文章一览
2020年2月m6A RNA甲基化研究总结
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天昊生物具有多年基因组、转录组和表观组等多组学检测与分析的经验,m6A RNA甲基化作为表观领域的一大热点,天昊生物可为您提供m6A整体水平定量,结合RNA-seq和m6A MeRIP-seq挖掘潜在的受m6A调控酶影响的靶点,同时可对靶点进行MeRIP-qPCR验证。生信团队亦可提供个性化的数据库挖掘与生信分析内容。
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