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circRNA m6A修饰文献总结及思路分析


    在2019国自然最全m6A RNA甲基化解析中曾提到“今年m6A RNA甲基化最大的特点是非编码RNA相关的内容大幅增加,医学相关共计47!”其中一个方向就是circRNA本身发生m6A修饰或者circRNA作为一个regulator影响其它RNA的m6A修饰,2019年有关circRNAm6A国自然项目共计11


    从PubMed中检索circRNA相关的m6A文章,截止目前仅8篇文章(3分以上)与circRNA相关,这些文章均是在2017年之后发表的,其中10分以上有5篇文章(今年4篇)
 
 

    最早于2017年中科院上海生命科学研究院的科研团队在Cell Research上首次报道称N6-甲基腺嘌呤能够驱动环状RNA分子广泛的翻译,在circRNAs中发现了一致的m6A motifs,而且单个的m6A位点足以驱动翻译的起始。而翻译需要起始因子eIF4G2和m6A reader YTHDF3的参与,甲基转移酶METTL3/14能够增强这一过程,去甲基化酶FTO则会抑制翻译,在热休克条件下翻译过程也会增强。进一步通过多聚体分析、计算预测和质谱的方法发现m6A驱动的circRNAs翻译过程是广泛存在的,数百种内源的circRNAs都具有翻译的潜能。这项工作扩展了人类转录组编码的图谱,并且表明细胞在应对环境压力的反应中circRNA来源的蛋白具有重要作用。
 

    同年哈佛医学院的科研团队在Cell Reports上也发文称circRNAs中存在广泛的m6A修饰,这种修饰具有细胞特异性,虽然与mRNAs分子共享writing/reading蛋白,但是修饰的位点是与mRNAs明显不同的。m6A circRNAs多来源于那些产生非甲基化mRNAs的外显子,而转录出甲基化mRNAs的外显子如果生成m6A circRNAs则会表现出不稳定性,这一过程也会受到YTHDF2的调控。这篇文章丰富了m6A修饰如何调控circRNAs的知识。
 

    2019年有4篇相关文章,其中韩国团队发现了m6A修饰的RNA不稳定性的机制是通过核酸内切酶切割实现的,由YTHDF2-HRSP12-RNase P/MRP信号轴完成,不仅是线性RNA分子受其影响,circular RNA也会被这一信号通路降解(Park et al., 2019, Molecular Cell 74, 1–14)。
 

    2019年5月Nature Communications上报道了HPV能够产生一种环状RNA分子circE7,在HPV16转化的细胞中亦能检测到circE7。进一步发现circE7有多个潜在的m6A修饰位点,受METTL3/14调控,主要富集在细胞质中,与核糖体相关,在热休克条件下能够产生E7蛋白。这篇文章很好地证实了病毒来源的蛋白编码的circRNA具有重要的生物学功能,与一些HPV转化特性紧密相关(Zhao et al., 2019, Nature Communications 24;10(1):2300)。
 

    2019年8月Molecular Cell在免疫方向上发表了m6A的一项重要成果:人内源性的circRNA上如果发生m6A修饰会抑制先天免疫;外源的circRNA能够在体内作为有效的佐剂诱导抗原特异性T细胞激活、抗体生成及抗肿瘤免疫,而m6A修饰会废除免疫基因的激活及佐剂活性。m6A reader YTHDF2能够有效地抑制先天免疫。CircRNA免疫与原核DNA限制修饰系统同样重要,共同将核酸化学修饰转化为机体的先天免疫(Chen et al., 2019, Molecular Cell 76, 1–14)。
 

    而最近10月份的一篇NC文章更是circRNAm6A修饰和肿瘤发展联系起来,彻底点燃了circRNA m6A方向研究的热情,这篇文章也是被多个公众号解读。中山大学肿瘤防治中心谢丹、徐瑞华等课题组发现环状circNSUN2m6A修饰促进其出核转运,稳定期下游HMGA2从而促进结直肠癌肝转移
    研究人员首先发现circNSUN2在结直肠癌伴有肝转移患者的肿瘤组织和血清样本中呈现表达上调,并且预示了较差的预后。In vivo实验证实了circNSUN2在PDX转移瘤模型中促进了肝转移的发生,并且体外实验也验证了其促进癌细胞侵袭。更重要的是circNSUN2的m6A修饰促进其出核转运,通过在细胞质中形成circNSUN2/IGF2BP2/HMGA2这样一个三元RNA-蛋白复合物,circNSUN2能够增强HMGA2的稳定性从而促进结直肠癌的转移进展。临床上,circNSUN2和HMGA2表达水平的上调在肝转移组织样本中比原发的结直肠癌组织更加显著。这些发现表明circNSUN2可以作为结直肠癌的预后标志物,同时可能成为未来的潜在治疗靶点。
 

    此外还有两篇2018年的文章,发现了在C2C12成肌细胞分化中的circRNA表达,并且基于ORFs的数量和m6A motifs预测其编码潜能(Chen et al., 2018, Cell Cycle);另外一篇其实不涉及到circRNA本身的m6A修饰,circRNA_104075作为一个ceRNA影响了miR-582-3p和YAP mRNA之间的关系,YAP的3’UTR会发生m6A修饰,而这一修饰对于mRNA和miRNA之间的影响是必需的。因此circRNA在这篇文章中充当肝癌诊断marker的作用。

 
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