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【昊阅读】Nature Genetics 12月精选文章一览


(一)

Activity-by-contact model of enhancer–promoter regulation from thousands of CRISPR perturbations
基于数千种CRISPR扰动试验明确增强子-启动子调节的接触活性模型
    人类基因组中的增强子元件控制基因在特定细胞类型中的表达方式,并携带数千种影响常见疾病风险的基因变异。然而,我们仍然不知道增强子是如何调节特定基因的,我们也缺乏预测增强子——跨细胞类型的基因连接的一般规则。我们开发了一种实验方法,CRISPRi-FlowFISH,来扰乱基因组中的增强子,并将其应用于检测 与30个基因相关的>3,500增强子。我们发现,在预测CRISPR数据集中的复杂连接方面,简单的接触式活动模型明显优于以前的方法。这种接触活性模型允许我们在染色质状态测量的基础上,构建给定细胞类型中增强子-基因连接的全基因组图谱。CRISPRi-FlowFISH和接触活性模型共同提供了一种系统的方法来绘制和预测哪些增强子调节哪些基因,并将有助于解释非编码基因组中数以千计的疾病风险变异体的功能。
 
(二)

Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations
东亚和欧洲人群精神分裂症的比较遗传结构
    精神分裂症是一种使人衰弱的精神疾病,全球约有1%的终生风险。大规模精神分裂症基因研究主要报道了欧洲血统样本,可能缺少重要的生物学见解。这里,我们报道了迄今为止东亚参与者(22,778例精神分裂症患者和35,362名对照)的最大规模研究,在19个基因座中鉴定了21个全基因组显著关联。赋予精神分裂症风险的常见遗传变异在东亚和欧洲祖先(遗传相关性 = 0.98 ± 0.03)之间具有高度相似的效应,这表明精神分裂症的遗传基础及其生物学在不同人群中广泛共享。一项包括东亚和欧洲祖先个体的固定效应荟萃分析在176个基因座(53个新基因座)中鉴定出208个重要关联。跨家系精细作图减少了44个基因座的候选因果变异。多基因风险评分在跨祖先转移时降低了效果,突出了包含足够的主要祖先群体样本以确保其在人群中普遍性的重要性。
 
(三)

Neuronal impact of patient-specific aberrant NRXN1α splicing
患者特异性异常NRXN1α剪接对神经元的影响
    NRXN1经历广泛的选择性剪接,并且NRXN1中的非常见杂合缺失与神经精神障碍密切相关。我们确定人类诱导多能干细胞(hiPSC)衍生的神经元很好地代表了在人脑中观察到的NRXN1α选择性剪接的多样性,记录了123种高置信度框架内人类NRXN1α亚型。患者来源的NRXN1+/-HiPsC神经元显示野生型NRXN1α亚型减少了一半以上,并从突变等位基因表达了数十种新的亚型。患者来源的NRXN1+/-hiPSC神经元中神经元活性的降低通过以基因型依赖的方式过度表达个体对照亚型而得到改善,而个体突变亚型降低对照HiPsC神经元中的神经元活性水平。以基因型依赖的方式,患者特异性NRXN1+/-突变的表型影响可以通过野生型NRXN1α亚型水平的降低以及突变型NRXN1α亚型的存在而发生。
 
(四)

Stalled developmental programs at the root of pediatric brain tumors
小儿脑瘤根源的发育进程停滞原因
    儿童脑瘤怀疑是产前起源的。为了识别脆弱的发育状态,我们从胚胎脑桥和前脑这两个主要肿瘤部位生成了一个超过65,000个细胞的单细胞转录图谱。我们得到了191个不同细胞群的特征,并定义了区域细胞多样性和分化动力学。将大量肿瘤转录组投影到该数据集表明,WNT髓母细胞瘤与菱形唇源苔藓纤维神经元谱系和胚胎肿瘤相匹配,多层玫瑰花结完全概括了神经元谱系,而2a/b组非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤可能起源于神经外胚层之外。重要的是,单细胞肿瘤图谱揭示了高度定义的细胞层次,反映了相应正常谱系的转录程序。我们的发现确定特定神经祖细胞分化受损是这些儿科癌症的常见机制,并为未来的建模和治疗干预提供了一个合理的框架。
 
(五)

Histone hyperacetylation disrupts core gene regulatory architecture in rhabdomyosarcoma
组蛋白高乙酰化破坏横纹肌肉瘤的核心基因调控结构
    核心调节转录因子(CR TFs)协调超增强子(SEs)的作用位置,以激活细胞身份指定基因网络的转录,这一过程在促进癌症中至关重要。在这里,我们定义了横纹肌肉瘤的核心调节通路,并确定关键的CR TF依赖性。这些CR TF构建组蛋白乙酰化水平最高的酶,然而矛盾的是,同样的酶也含有最多的组蛋白去乙酰化酶。我们发现,超乙酰化选择性地中止了CR TF的转录。为了研究这种表型的结构决定因素,我们使用了绝对定量的结构(AQuA) HiChIP,它揭示了天然SE接触的侵蚀,以及涉及组蛋白乙酰化的接触的异常扩散。超乙酰化从核心调节遗传元件中去除RNA 聚合酶II (RNA Pol II),并去除核糖核酸Pol II,但不去除BRD4相缩合物。这项研究确定了平衡组蛋白修饰状态以维持硒结构和CR TF转录的SE特异性要求。
 
(六)

WNT signaling and AHCTF1 promote oncogenic MYC expression through super-enhancer-mediated gene gating
WNT信号和AHCTF1通过超增强子介导的基因促进致癌MYC表达
    WNT信号激活癌细胞中MYC的表达。这里我们报道,这个过程涉及致癌超增强子介导的活性MYC等位基因通过核孔增加的转录输出。由于MYC转录物在细胞核中的衰变比在细胞质中更快,致癌的超增强子促进了细胞核MYC转录物的输出,加速了它们从结肠癌细胞的核降解系统中的逃逸。这一过程的总和,如计算机模拟所支持的,结肠癌细胞的细胞质MYC信使核糖核酸水平高于野生型细胞。MYC的癌细胞特异性门控由AHCTF1(也称为ELYS)调节,它通过β-连环蛋白将核孔蛋白连接到致癌的超增强子上。我们的结论是,WNT信号与染色质结构协作,对规范癌症驱动因子的表达进行转录后失调。
(七)

The mutational footprints of cancer therapies
癌症治疗的突变印迹
    一些癌症疗法会破坏DNA并导致癌细胞和健康细胞的突变。治疗诱导的突变可能是治疗的一些长期和晚期副作用的基础,如精神残疾、器官毒性和继发性肿瘤。然而,不同化疗造成的突变负担尚未被探索。在这里,我们确定了六种广泛使用的抗癌疗法的突变特征或足迹,这六种疗法涵盖了来自不同器官的3500多个转移性肿瘤。这些包括铂类药物产生的先前已知的和新的突变信号,以及核苷代谢抑制剂先前未知的信号。利用这些突变印迹,我们估计了不同治疗方法对肿瘤突变负担的贡献,以及它们对基因组编码和潜在驱动突变的风险。这里确定的突变印迹允许精确评估不同癌症治疗的突变风险,以了解它们的长期副作用。
 
(八)

Lack of detectable neoantigen depletion signals in the untreated cancer genome
未治疗的癌症基因组中缺乏可检测的新抗原缺失信号
    体细胞突变可导致新抗原的形成,新抗原是由人类白细胞抗原分子在肿瘤细胞表面呈现的免疫原性肽。预计这些突变处于负选择压力下,但最终新抗原耗竭的程度仍不清楚。在人类白细胞抗原亲和力预测的基础上,我们注释了人类基因组与人类白细胞抗原结合肽的可译性,并在来自未治疗癌症的大基因组数据集中筛选了降低的单核苷酸替代率。当考虑到基于三核苷酸的突变信号时,明显的新抗原耗竭信号变得可以忽略不计,这是由于缺乏能量或肿瘤进化早期活跃的有效免疫逃避机制。
 
(九)

A resource-efficient tool for mixed model association analysis of large-scale data
大规模数据混合模型关联分析的资源高效利用工具
    全基因组关联研究(GWAS)已被广泛用作检测遗传变异和表型之间关联的实验设计。两个主要的混淆因素--人群分层和相关性,可能会导致夸大的GWAS检验统计数据,从而导致虚假的关联。基于混合线性模型(MLM)的方法可用于解释样本结构。然而,全基因组协会(GWA)在英国生物库(UKB)等生物库样本中的分析常常超过大多数现有MLM工具的能力,尤其是在性状数量很大的情况下。在这里,我们开发了一个基于MLM的工具(fastGWA),通过主成分控制种群分层,通过稀疏的遗传关系矩阵控制关联性,用于GWA生物库规模数据的分析。我们通过大量仿真证明fastGWA是可靠的、强有力的和高资源效率的。然后,我们将fastGWA成功应用于来自456,422个个体的阵列基因型和估算样本上的2,173个性状,以及来自UKB 46,191个个体的全外显子测序样本上的2,048个性状。
 



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