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乳腺癌单细胞转录组文章汇总(二)


    上一期我们首先对6篇CNS级别乳腺癌单细胞转录组文章进行总结,本期将5篇Nature Communications和1篇Cell Reports做如下整理:


单细胞RNA-seq全面分析原发性乳腺癌的肿瘤和免疫细胞
    主要内容肿瘤组织分离物的单细胞转录组分析允许对异质性的肿瘤细胞以及邻近的基质细胞和免疫细胞进行表征。我们将这种方法应用于乳腺癌,利用C1平台分析了来自11名患者的515个细胞。从单细胞RNA-seq数据中推断出的拷贝数变异能够将癌细胞与非癌细胞区分开在单细胞分辨率下,癌细胞在肿瘤内表现出共同的特征,以及与乳腺癌亚型和关键的癌症相关通路有关的瘤内异质性。大多数非癌细胞是免疫细胞:有三种不同的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞群。T淋巴细胞和巨噬细胞均表现出免疫抑制特征:T细胞具有一种调节或耗竭的表型,巨噬细胞具有M2表型。这些结果说明乳腺癌转录组具有广泛的瘤内异质性,这种异质性是由周围微环境中的肿瘤细胞和免疫细胞形成的
 

单细胞RNA-seq阐明三阴性乳腺癌亚克隆异质性和侵袭性的疾病状态
    主要内容三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性亚型,具有广泛的瘤内异质性。为了研究其生物学基础,我们对6个原发性TNBC的1500多个细胞进行了单细胞RNA测序(Smart-seq2)。我们发现每个肿瘤内基因表达程序的细胞间异质性是可变的,并且在很大程度上与推断的基因组拷贝数变异的克隆性相关,这表明基因型驱动了单个亚群的基因表达的表型。基因表达谱的聚类分析确定了多个肿瘤共享的不同的恶性细胞亚群,包括与多个耐药和转移特征相关的单个亚群,并且功能上以通过激活鞘糖脂代谢和相关的先天免疫通路为特征。一个定义这一亚群的新特征能够预测一个大队列中TNBC患者的长期预后。总的来说,该分析揭示了TNBC的功能异质性及其与基因组进化的关系,并揭示了导致该疾病不良结局的未曾预料到的生物学原理
 

单细胞转录组学揭示内分泌治疗的多步骤适应性
    主要内容耐药肿瘤被认为是达尔文选择作用于遗传异质性癌细胞群所引起。然而,简单的克隆选择不足以描述晚期复发,而晚期复发通常是内分泌治疗(ET)治疗乳腺癌的特征,这表明遗传和非遗传因素之间存在更复杂的相互作用。在此,我们在单细胞水平上分析了ET早期和晚期克隆遗传多样性和转录可塑性的贡献。利用单细胞RNA测序(10x平台)和成像技术(imaging),我们解开了塑性细胞的转录变异性,并定义了一个罕见的预适应(PA)细胞亚群,它经历了进一步的转录组重编程和拷贝数的变异以获得完全的抗性。我们发现在原发肿瘤中PA特征的亚克隆表达及在聚集的循环肿瘤细胞中显性表达的证据。我们提出了ET耐药发展的多步骤模型,并提倡使用阶段特异性生物标志物。
 

单细胞RNA测序显示乳腺癌相关成纤维细胞在空间和功能上的不同亚群
    主要内容肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境的主要组成部分,但由于存在显著的异质性,其起源及在疾病发生、发展和治疗反应中的作用尚不清楚。我们采用一种阴性选择策略,然后结合来源于乳腺癌基因工程鼠模型的768个间充质细胞单细胞RNA测序(Smart-seq2),我们定义了三个不同的CAFs亚群。对几个癌症实验模型和人类肿瘤在转录和蛋白水平上的验证揭示了CAF亚类的空间分离,这些CAF亚类可归因于不同的起源,包括血管周围生态位(niche)、乳腺脂肪垫和转化的上皮。每个CAF亚型的基因特征都与独特的功能相关,并通过与转移性疾病的相关性在临床队列中具有独立的预后能力。综上所述,广泛定义的CAF群的分辨率的提高为生物标志物驱动的精确靶向CAF的药物开发提供了可能。
 

单细胞分析引导联合免疫治疗快速演变的CDK4/6抑制剂耐药的HER2阳性乳腺癌
    主要内容肿瘤靶向治疗的获得性耐药是一个重大的临床挑战。与联合使用CDK4/6抑制剂治疗HER2+乳腺癌的临床试验同时,我们寻求在体内前瞻性模拟肿瘤进展,以响应这种治疗方案,并确定一种临床可操作的抗耐药策略。尽管最初的反应很有希望,但是anti-HER2/neu抗体和CDK4/6抑制剂帕博西尼(Palbociclib)的组合很快产生了获得性耐药。通过在治疗过程中使用高通量的单细胞分析(Drop-seq平台),我们发现了一个独特的免疫抑制的未成熟髓细胞(IMC)群浸润在耐药肿瘤中。在单细胞转录组分析的指导下,我们证明了IMC靶向酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼(cabozantinib)和免疫检查点阻断剂联合使用可以增强抗肿瘤免疫并克服耐药性。此外,连续的组合免疫治疗能够持续控制快速演变的CDK4/6抑制剂-耐药肿瘤。我们的研究通过临床前建模和单细胞分析为治疗快速进展的肿瘤提供了一个转化框架。
 

单细胞转录组分析揭示雌激素信号协同增强乳腺癌中一碳、多胺和嘌呤的合成
    主要内容雌激素通过直接激活雌激素受体α (ERα)而促进乳腺癌(BCa)的进展。然而,由于基因转录的随机性,在单细胞水平上研究雌激素信号通路对充分了解ERa如何调控转录具有重要意义。在此,我们对经17β-雌二醇刺激后的ERα阳性BCa细胞进行了单细胞转录组分析(C1平台),并将离散时间点的动态雌激素应答转录网络重构为拟时连续体。值得注意的是,差异表达的基因显示雌激素刺激的代谢转换,其有利于生物合成,但减少了雌激素的降解。此外,叶酸介导的一碳代谢通过线粒体叶酸途径被重编程,多胺和嘌呤合成被协同上调。最后,我们证明了AZIN1和PPAT是BCa细胞生存和生长所必需的ERα直接靶点。总之,我们的研究强调了雌激素刺激ERα阳性BCa细胞的动态转录异质性,并揭示了雌激素介导的代谢转换机制
 
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