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Nature Genetics 5月精选文章


(一)
Evolution of buffering in a genetic circuit controlling plant stem cell proliferation
植物干细胞增值稳态维持的一种补偿机制
    植物干细胞增殖的精确控制对于植物器官的持续和可再生发育是必要的。CLAVATA3 (CLV3)及其受体蛋白激酶CLAVATA1 (CLV1)在高度保守的负反馈回路中维持干细胞稳态。在拟南芥中,CLV1同源物也有助于体内平衡,通过转录上调补偿CLV1的损失。在这里,我们表明补偿在配体和受体的不同谱系中起作用,但是尽管核心CLV信号模块是保守的,补偿机制是多样的。配体同源物之间的转录补偿在番茄中起作用,这是由影响果实大小驯化的古老基因复制促成的。相反,我们几乎没有发现拟南芥和玉米配体之间转录补偿的证据,并且番茄和拟南芥之间的受体补偿不同。我们的发现表明配体和受体同源物之间的补偿对干细胞体内平衡至关重要,但是不同的遗传机制缓冲了保守的发育程序。
 
(二)
 
Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder
全基因组关联研究确定30个与双相情感障碍相关的基因座
    双相情感障碍是一种高度遗传性的精神疾病。我们进行了一项全基因组关联研究(GWAS),样本包括20,352例病例和31,358例欧洲血统对照,随后分析了在9,412例患者和137,760例对照中验证了822个P <1×10-4的变异。在发现阶段GWAS中,有19个变异达到基因组范围内显著性水平(P <5×10-8),其中8个在两阶段组合分析中不是全基因组显著的,可能原因是位点的效应太小,研究效力不足以及遗传异质性。在组合分析中,30个基因座是全基因组显著的,包括20个新鉴定的基因座。重要基因座包含了编码离子通道,神经递质转运蛋白和突触组分的基因。通路分析揭示了9种显著富集的基因集,包括胰岛素分泌和内源性大麻素信号传导的调节。由精神病引起的双相I障碍与精神分裂症具有强烈的遗传相关性,而双相II障碍与重度抑郁障碍更强烈相关。这些发现解决了关键的临床问题,并提示了双相障碍的潜在生物学机制。
 
(三)
 
Maternal and fetal genetic effects on birth weight and their relevance to cardio-metabolic risk factors
孕产妇和胎儿基因组对出生体重的影响及其与心脏代谢危险因素的相关性
     胎儿出生体重受胎儿和母体遗传和非遗传因素的影响,并且与未来的心脏代谢健康紧密相关。在自身出生体重(n = 321,223)和后代出生体重(n = 230,069位母亲)的扩展全基因组关联分析中,我们确定了190个独立的关联信号(其中129个是新的)。我们使用结构方程模型来分解胎儿基因组直接和母体基因组间接的遗传效应贡献大小,然后应用孟德尔随机化来阐明因果途径。例如,母体间接的和胎儿直接的遗传效应驱动较低出生体重和较高血压之间的观察关系:母体血压升高等位基因降低后代出生体重,但这些等位基因一旦遗传,其带来的胎儿直接效应讲增加其后代血压。使用孕产妇出生体重降低基因型来代替不良的宫内环境,但没有证据表明它可能会增加后代血压,这表明反向出生体重 - 血压关联可归因于遗传效应,而不是宫内节育。
 
(四)
 
A transcriptome-wide association study of high-grade serous epithelial ovarian cancer identifies new susceptibility genes and splice variants
一项关于晚期浆液性上皮性卵巢癌的转录组范围关联研究确定了新的疾病易感基因和剪接变体
    为了鉴定高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)的易感基因,我们开展了HGSOC相关组织类型(N = 2,169)基因表达和剪接点使用的转录组范围关联研究以及目前HGSOC最大的全基因组关联研究(N = 13,037例病例和40,941例对照)。我们鉴定了25个转录组范围内的关联研究显著基因,包括19q21.32的LRRC46(P = 1×10-9),8q21的CHMP4C(P = 2×10-11)和15q26的PRC1(P = 7×10-9)。 CHMP4C的体外试验表明相关变异诱导了等位基因特异性外显子包含(P = 0.0024)。 HGSOC细胞系中的功能筛选表明我们鉴定的三种新基因对癌细胞是必需的:HAUS6,KANSL1和PRC1,后者与MYC相当。我们的研究为过去13个全基因组关联区域中的至少6个区域都至少鉴定出了一个靶基因,并且鉴定了23个新的HGSOC候选易感基因。
 
(五)
 
Ongoing chromosomal instability and karyotype evolution in human colorectal cancer organoids
人类结直肠癌类器官染色体不稳定性和核型进化过程
    染色体分离错误导致非整倍性和基因组异质性,这是人类癌症基因组的标志。癌症基因组的这些错误事件(染色体不稳定性(CIN))持续高频率发生,将会严重影响肿瘤的演变和治疗反应。目前,我们尚不清楚CIN在人类肿瘤中的概况。使用源自患者的肿瘤类器官(肿瘤PDO)的三维活细胞成像,我们发现CIN,包括微卫星不稳定性广泛存在于结直肠癌中,不管背景基因改变如何。细胞跟踪显示,尽管有丝分裂错误常常伴随细胞死亡,但一些肿瘤PDO对有丝分裂错误很不敏感。单细胞核型测序证实了肿瘤PDO中拷贝数改变的异质性,并且显示单克隆系在体外随时间进化出新的核型。我们得出结论,正在进行的CIN在结直肠癌类器官中很常见,并且提出CIN水平和对有丝分裂错误的耐受性会形成非整倍性景观和核型异质性。
 
(六)
 
Resequencing of 429 chickpea accessions from 45 countries provides insights into genome diversity, domestication and agronomic traits
对来自45个国家的429份鹰嘴豆材料进行重新测序为基因组多样性、驯化和农艺性状提供了见解

    我们通过来自45个国家的429个品系的全基因组重测序, 报道了鹰嘴豆497万个单核苷酸多态性图谱。在鹰嘴豆育种过程中,我们鉴定了122个候选区域,其中204个基因正在筛选中。我们的数据表明,东地中海是鹰嘴豆从地中海/肥沃的新月地带到中亚的主要原产地和迁徙路线,可能与中亚到东非(埃塞俄比亚)和南亚(印度)平行。全基因组关联研究确定了13个性状的262个标记和几个候选基因。我们的研究为种质和群体基因组学的大规模鉴定奠定了基础,并为性状分离提供了资源,加速了鹰嘴豆未来育种的遗传增益。
 
(七)
 
The genome of cultivated peanut provides insight into legume karyotypes, polyploid evolution and crop domestication
栽培花生的基因组提供了豆科植物核型、多倍体进化和作物驯化的见解

    高油和蛋白质含量使四倍体花生成为主要的油和食用豆类。这里,我们报道了一个高质量的花生基因组序列,包括2.54 gb 20个假分子和83,709个蛋白质编码基因模型。我们描述了与种子大小进化、种子含油量、抗病性和共生固氮有关的基因官能团。花生乙亚基因组有更多的基因和一般的表达优势,在时间上与甲亚基因组的长末端重复扩增相关,这也提出了关于甲基因组祖细胞的问题。多倍体基因组为花生和其他豆类染色体的进化提供了见解。52份材料的重新排序表明,独立驯化形成花生生态型。尽管42-47万年前多倍体限制了遗传变异,花生基因组序列有助于种子大小和颜色、叶片抗病性等性状的定位和候选基因发现,也为功能基因组学和花生改良提供了基石。
 
(八)
 
The genome sequence of segmental allotetraploid peanut Arachis hypogaea
花生异源四倍体的基因组测序

    像许多其他作物一样,栽培花生(花生)是杂交起源的,并且具有多倍体基因组,该基因组包含来自两个祖先物种的基本上完整的染色体组。在这里,我们报道了花生的基因组序列,并表明在它的多倍体起源之后,基因组已经通过移动元件活性、缺失和相应祖先染色体之间的遗传信息流动(即同源重组)而进化。染色体末端同源重组模式的一致性有利于栽培花生和野生花生的单一起源。然而,通过大部分基因组,同源重组创造了多样性。利用祖先物种制造的新多倍体杂种,我们展示了这是如何产生表型变化的,例如花朵颜色的自发变化。我们认为,由这些遗传机制产生的多样性有助于多倍体花生的驯化,而不是其他由人类培育的二倍体花生。
 
(九)
 
 
Durum wheat genome highlights past domestication signatures and future improvement targets
硬粒小麦基因组强调了过去的驯化特征和未来的改良目标

    野生二粒小麦的驯化导致了现代硬粒小麦的选择,主要用于面食生产。我们描述了硬粒小麦品种Svevo基因组的10.45 Gb组装。这一组合使得全基因组的遗传多样性分析得以揭示数千年的经验选择和繁殖所带来的变化。表现出与驯化和育种相关的遗传差异的强信号的区域在基因组中广泛存在,着丝粒周围区域有几个主要的多样性损失。染色体5B上的一个位点携带一个编码金属转运蛋白(TdHMA3-B1)的基因,该基因带有一个导致谷物中镉高度积累的非功能性变异体。高镉等位基因在硬粒小麦品种中广泛存在,但在野生二粒小麦品种中未发现,从驯化二粒小麦到现代硬粒小麦,其频率有所增加。TdHMA3-B1的快速克隆拯救了一个野生有益等位基因,并展示了Svevo基因组在小麦改良中的实际应用。
 
(十)
 
Exome sequencing highlights the role of wild-relative introgression in shaping the adaptive landscape of the wheat genome
外显子组测序强调了野生相对渗入在形成小麦基因组适应性景观中的作用

    渐渗是有益遗传多样性的潜在来源。渗入对小麦适应性进化和改良的贡献在世界范围内传播仍然未知。我们对890份不同的六倍体和四倍体小麦材料进行了有针对性的重新测序,以鉴定野生相对渗入。渐渗和选择用于改善和环境适应,每个都减少了有害等位基因的负担。渐渗增加了基因组范围内和主要农艺基因所在区域的多样性,并贡献了解释大部分表型变异的等位基因。这些结果表明,来自野生亲缘的历史基因流对现代面包小麦的适应性多样性做出了重要贡献。
 
(十一)
 
Tracing the ancestry of modern bread wheats
追溯现代面包小麦的祖先

    一万多年来,选择更适合人类使用的植物和动物特征塑造了文明的发展。在此期间,面包小麦(Triticum aestivum)成为世界上最重要的作物之一。我们使用从小麦物种复合体的地理范围内选择的近500种基因型的世界范围内的外显子组测序来探索10,000年的杂交、选择、适应和植物育种是如何形成现代面包小麦的遗传组成的。我们在基因、染色体和亚基因水平上观察到相当大的遗传变异,并利用这些信息来解读现代小麦的可能起源、范围扩大的后果以及自驯化以来所选择的等位基因变异。我们的数据支持小麦进化的协调模型,并为未来育种改进提供了新的途径。
 
(十二)
 
Detecting the mutational signature of homologous recombination deficiency in clinical samples
检测临床样本同源重组缺陷的突变特征

    BRCA1和/或BRCA2(BRCA1 / 2)的突变情况是同源重组(HR)DNA修复途径功能缺乏的最常见指标。然而,最近的全基因组分析表明,BRCA1 / 2突变体肿瘤中发现的突变模式也存在于其他几种肿瘤中。在这里,我们提出了一种名为签名多变量分析(SigMA)的新计算工具,该工具可用于准确地检测与靶基因组的HR缺陷相关的突变特征。虽然以前的方法需要全基因组或全外显子组数据,但我们的方法通过使用基于可能性的测量结合机器学习技术,甚至可以从低突变计数中检测HR缺陷特征。我们鉴定为HR缺陷的细胞系显示出对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的显著反应;我们发现HR缺陷的卵巢癌患者使用铂疗法显示出明显更长的总生存期。通过实现基于基因体系的突变特征识别,我们的方法显著增加了可以考虑采用HR缺陷治疗的患者数量。



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