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2021年9月m6A RNA甲基化高分文章集锦


原创 上海天昊生物

2021年9月m6A RNA甲基化研究领域的10分以上文章有28篇,

现精选7项研究的主要结果供大家阅读欣赏,

其余21篇文章信息见文末列表。

01

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m6A是哺乳动物mRNA中最普遍的修饰。为了探究其功能和动态,有必要从位点、基因和样本三个层面对m6A进行量化。目前的方法以有限的方式满足这些需求。这项研究开发了m6A-seq2,依靠加条形码和混合样本的多重m6A免疫沉淀技术。m6A-seq2允许在降低技术可变性、起始材料和成本要求的同时大幅提高通量。m6A-seq2还能够提供样品水平的m6A的相对定量,作为基于质谱的方法的正交替换。最后,作者开发了一种用于m6A基因水平定量的计算方法。证明了使用这一方法小鼠胚胎干细胞中RNA半衰期的大约30%的变异性可以被解释,建立m6A作为RNA稳定性的主要驱动因素。因此,m6A-seq2为剖析m6A介导的三个不同水平的调控提供了一个实验和分析框架。

 

02

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强直性脊柱炎(AS)是一种风湿性疾病,以慢性炎症和病变性骨形成为特征。此前,该团队证实了AS患者间充质干细胞(AS-MSC)的成骨分化增强导致病理性成骨,在增强成骨分化过程中,AS-MSC诱导TNF-α介导的局部炎症。然而,TNF-α是否反过来影响AS-MSC尚不清楚。因此这项研究进一步证明高浓度TNF-α治疗可在体外和体内触发增强AS-MSC的定向迁移,这加强了AS的发病机制。在机制上,TNF-α导致AS-MSC中ELMO1的表达增加,这是由ELMO1 3’UTR中依赖METTL14的m6A修饰介导的。在AS患者体内发现较高的AS-MSC ELMO1表达,在SKG小鼠中抑制ELMO1可以在这种脊椎关节炎模型中产生治疗效果。本研究不仅对AS的发病机制,而且对AS的临床治疗有一定的指导意义。

 

03

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RNA的m6A修饰影响RNA代谢的多个方面,m6A异常调控与多种人类疾病有关。本研究探索了RNA m6A修饰在阿尔茨海默病(AD)发病机制中的潜在作用。结果发现AD神经元m6A水平降低,同时METTL3表达显著降低。有趣的是,METTL3敲除引起海马区神经元m6A修饰减少,导致显著的记忆缺陷,伴随广泛的突触丢失和神经元死亡,以及多种AD相关的细胞改变,包括体内氧化应激和异常的细胞周期事件。抑制氧化应激或细胞周期可减轻shMettl3诱导的原代神经元凋亡激活和神经元损伤。通过体外抑制m6A的去甲基化,恢复了m6A的修饰,挽救了METTL3敲低引起的异常细胞周期事件、神经元缺陷和死亡。可溶性Aβ低聚物导致METTL3表达减少,METTL3敲除加剧,而METTL3过表达体外挽救了Aβ诱导的突触PSD95缺失。重要的是,METTL3过表达在体内挽救了Aβ诱导的突触损伤和认知损伤。综上所述,这些数据提示METTL3减少介导的m6A失调可能参与了AD神经变性,这可能是AD治疗的一个靶点。

 

04

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长链非编码RNA(LncRNA)控制细胞增殖,在食管鳞癌(ESCC)的发生和发展中发挥重要作用。m6A修饰现在被认为是RNA功能的主要驱动因子,以维持癌细胞内稳态。然而,m6A如何调节LncRNA功能及其在ESCC肿瘤发生中的作用尚不清楚。这项研究报道了LncRNA LINC00022通过FTO的m6A去甲基化促进ESCC体内肿瘤的生长。在临床上,发现LINC00022在原发性ESCC样本中上调,并可预测ESCC患者的不良临床结果。在机理上,LINC00022直接与p21蛋白结合,促进其泛素化介导的降解,从而促进细胞周期进展和增殖。此外,ESCC中FTO的升高降低了LINC00022转录本的m6A甲基化,从而通过m6A阅读器YTHDF2抑制了LINC00022的衰减。FTO的过表达可促进LINC00022依赖性的细胞增殖和ESCC肿瘤的生长。本研究证实m6A介导的LncRNA表观遗传修饰参与了ESCC肿瘤的发生,m6A的特异靶点LINC00022可能是ESCC肿瘤的潜在生物标志物。

 

05

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发热伴血小板减少综合征(SFTS)是由一种新型SFTS病毒(SFTSV)引起的一种新型蜱传播的传染病。本文通过纵向抽样研究,探讨SFTSV感染后转录水平的差异,并对住院患者的转录组和表观遗传特征进行表征。结果显示,从发病到康复,某些基因的mRNA表达发生了显著变化。此外,m6A-seq揭示了某些与免疫调节相关的基因可能受到m6A的调控。除血小板计数、血清ALT、AST水平检测等常规检测外,心肌酶、凝血功能、炎症的明显变化与临床数据和测序数据密切相关,说明临床医师应监测上述指标,跟踪疾病进展,指导个性化治疗。在本研究中,转录本的改变和RNA的修饰可能会为我们对SFTSV的认识提供一个新的视角,并在发现有效治疗该疾病的药物方面发挥重要作用。

 

06

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mRNA m6A修饰在多个生物学事件中起关键作用,并参与多种复杂疾病。然而,m6A修饰在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中自噬的作用仍然很大程度上不清楚。这一研究报道了在NAFLD小鼠模型的肝脏和自由脂肪酸(FFAs)处理的肝细胞中,m6A修饰增加,而异常的m6A修饰归因于脂肪毒性诱导的METTL3上调。METTL3敲除可促进肝脏的自噬流和脂滴(LDs)清除,而过表达METTL3则抑制这一过程。机理上,METTL3直接与Rubicon mRNA结合,介导其m6A修饰。而YTHDF1作为METTL3的伙伴,与m6A标记的Rubicon mRNA相互作用,促进了其稳定性。随后,RUBICON抑制了自噬体-溶酶体融合,进一步阻断了LDs的清除。这项研究结果表明,METTL3和YTHDF1在通过自噬途径调节脂质代谢方面发挥了关键作用,并为NAFLD中m6A mRNA甲基化提供了新的见解。

 

07

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自然杀伤细胞(NK)在抗肿瘤免疫中发挥关键作用,但其功能如何被表观转录修饰(如m6A甲基化)调控尚不清楚。该研究报道了m6A写蛋白METTL3在肿瘤浸润NK细胞中的表达下降,METTL3蛋白表达水平与NK细胞中效应分子之间呈正相关。METTL3在NK细胞中的缺失改变了NK细胞的稳态,抑制了NK细胞在肿瘤微环境中的浸润和功能,导致小鼠肿瘤的发展加速,生存时间缩短。编码SHP-2的基因被m6A修饰,在METTL3缺陷的NK细胞中其蛋白表达降低。SHP-2活性降低使NK细胞对IL-15反应减弱,这与METTL3缺陷NK细胞中AKT和MAPK信号通路的抑制有关。这些结果表明m6A甲基化保护了NK细胞的稳态和肿瘤免疫监测功能。

 

 
 
 
 
 
 
 
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天昊生物具有多年基因组、转录组和表观组等多组学检测与分析的经验,m6A RNA甲基化作为表观领域的一大热点,天昊生物自主设计了m6A调控因子(writers/erasers/readers)差异表达分析检测panel还可以提供m6A修饰整体水平定量检测,并结合MeRIP-seq和RNA-seq挖掘受m6A调控因子影响的下游靶点,同时可对相关的靶点进行MeRIP-qPCR验证。生信团队亦可提供个性化的m6A数据库挖掘与生信分析内容。
 
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