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2021年8月m6A RNA甲基化高分文章集锦


原创 上海天昊生物 
 
2021年8月m6A RNA甲基化研究领域的10分以上文章有16篇,现精选7项研究主要结果供大家阅读欣赏,其余文章见文末列表。


 

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对于新生RNA在转录控制中的机制理解仍然有限。该研究通过一种高灵敏度的方法:甲基化标记新生转录本测序(MINT-seq),描绘了新生RNAm6A修饰图谱。研究人员发现,m6A在转录调控元件产生的新生RNA上有大量但选择性的沉积,包括启动子上游反义RNA和增强子RNA (eRNAs)这与它们的长度、m6A基序和RNA的丰度呈正相关。m6A-eRNAs标记了高度活跃的增强子,它们招募核m6A阅读器YTHDC1相分离成类似液体的凝聚物,其方式依赖于其C端固有无序区域和精氨酸残基。m6A-eRNA/YTHDC1凝聚物与BRD4共活化剂凝聚物共混,并促进其形成。因此,YTHDC1的消耗减少了BRD4凝聚物及其对增强子的招募,导致增强子和基因激活受到抑制。作者认为eRNAs的化学修饰和阅读器蛋白在增强子激活和基因转录控制中发挥了广泛的作用


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m6AmRNA修饰最丰富的形式,控制着包括基因表达在内的RNA代谢的许多方面。然而,m6A调控细胞和条件特异性基因表达的机制仍然知之甚少,部分原因是缺乏工具来识别在不同条件下调控基因表达的m6A位点。这项研究开发了m6A-express(m6A表达),这是第一个从有限的甲基化RNA免疫沉淀测序(MeRIP-seq)数据预测条件特异性m6A调控基因表达的算法(m6A-reg-exp)利用模拟和真实数据对m6A表达进行综合评价,表明其预测的高特异性和敏感性。当只有少数MeRIP-seq样本可用于细胞或处理条件时,m6A-express尤其比对数线性模型更稳健。通过m6A-express,作者报道了m6A写蛋白METTL3METTL14通过介导Hela细胞中不同基因的m6A-reg-exp竞争性地调节转录过程。相反,METTL3HepG2细胞中诱导不同组基因的m6A-reg-exp来调节蛋白功能和应激相关过程。进一步在人类大脑和肠道组织中发现了独特的m6A-reg-exp模式,该模式在器官特异性过程中丰富。本研究证明了m6A-express在预测条件特异性m6A-reg-exp中的有效性,并强调了m6A调控基因表达的复杂性和条件特异性本质。


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全基因组范围修复(GGR)是核苷酸切除修复的一个亚途径,可纠正整个基因组中庞大的螺旋扭曲DNA损伤,对预防突变形成和皮肤癌至关重要。这项研究发现METTL14m6A RNA甲基转移酶复合物的关键成分,通过调控m6A mRNA甲基化介导的DDB2翻译促进GGR,并抑制紫外线B (UVB)辐射诱导的皮肤肿瘤发生。UVB照射通过NBR1依赖的选择性自噬下调METTL14蛋白。METTL14基因敲除降低GGRDDB2丰度。相反,过表达野生型METTL14而不是其酶活性失活的突变体会增加GGRDDB2的丰度。METTL14敲除降低了DDB2转录本的m6A甲基化和翻译。添加DDB2逆转了METTL14敲低细胞中GGR修复缺陷,表明METTL14通过调节DDB2 m6A甲基化和翻译促进GGR。类似地,YTHDF1基因的敲除,可以促进m6A修饰的转录本的翻译,降低DDB2蛋白水平。METTL14YTHDF1都结合到DDB2转录本。在小鼠中,皮肤特异性杂合子METTL14缺失增加了UVB诱导的皮肤肿瘤发生。此外,METTL14DDB2在人类和小鼠皮肤肿瘤以及慢性UVB照射小鼠皮肤中均下调,METTL14水平与DDB2水平相关,表明METTL14UVB相关的皮肤肿瘤发生中具有抑制肿瘤的作用,与DDB2的调控有关。综上所述,这些发现表明METTL14是选择性自噬的靶点,是调节GGR和抑制UVB诱导的皮肤肿瘤发生的关键的表观转录机制。


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深入了解肿瘤的免疫逃避机制对克服耐药性和实现免疫治疗的创新进展至关重要。 circRNAs与癌症进展有关。然而,关于circRNAs是否影响非小细胞肺癌(NSCLC)的免疫逃逸仍有许多未知。这项研究发现circIGF2BP3在非小细胞肺癌中表达增加,并与CD8+ T细胞浸润呈负相关。功能上,circIGF2BP3升高使体外共培养的T细胞失活,并在免疫小鼠模型中降低抗肿瘤免疫能力,而这种作用依赖于CD8+ T细胞。机理上,METTL3介导circIGF2BP3m6A修饰,并以依赖于m6A阅读蛋白YTHDC1的方式促进其环化。circIGF2BP3通过吸附miR-328-3pmiR-3173-5p竞争性地上调PKP3的表达,从而破坏癌症免疫应答。此外,PKP3RNA结合蛋白FXR1结合稳定OTUB1 mRNA, OTUB1通过促进PD-L1去泛素化提高其丰度。肿瘤PD-L1缺失完全阻断了circIGF2BP3/PKP3轴对CD8+ T细胞应答的影响。circIGF2BP3/PKP3的抑制增强了Lewis肺癌小鼠模型的抗PD-1治疗疗效。总之,PKP3/PD-L1特征和CD8+ T细胞浸润状态将NSCLC患者分为不同的风险组。本研究揭示了非小细胞肺癌中PD-L1调控的新机制,并为增强抗PD-1治疗非小细胞肺癌的疗效提供了理论依据。


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假基因可能在癌症中发挥重要作用。这项研究探讨了假基因WTAPP1在胰腺导管腺癌(PDAC)进展中的机制和功能。PDACWTAPP1 RNA水平显著升高,与患者预后不良相关。WTAPP1 RNA的过表达促进了PDAC的增殖和侵袭性。机制上,m6A修饰通过CCHC型锌指核酸结合蛋白(CNBP)稳定WTAPP1 RNA,导致PDAC细胞中WTAPP1 RNA水平升高。过量的WTAPP1 RNA结合其蛋白编码对应的WT1相关蛋白(WTAP) mRNA,招募更多的EIF3翻译起始复合物来促进WTAP翻译。增加的WTAP蛋白增强了Wnt信号的激活,引发了PDAC的恶性表型。减少WTAPP1 RNA可显著抑制PDAC细胞株和患者来源的异种移植的体内生长和转移。这些结果表明,m6A介导的WTAPP1表达增加可促进PDAC进展,因此可能作为治疗靶点。


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生殖细胞肿瘤(GCTs)是一种发育性肿瘤,与胚胎发生和生殖细胞发育密切相关。近年来,RNA修饰领域的发展越来越多地涉及到这类分子事件,以及肿瘤进展和治疗耐药性,但仍很少在GCTs中探索。本研究证明了m6A的不同的写蛋白、识别蛋白和擦除蛋白在GCT细胞系中的差异表达这些细胞系代表了这些肿瘤的主要类别:精原细胞瘤和非精原细胞瘤,并证明了在全反式维甲酸治疗分化后发生的变化。在对顺铂治疗敏感和耐药的细胞中显示了差异表达,这些基因与获得顺铂耐药表型有关。VIRMA的敲低导致剩余甲基转移酶复合物的破坏和m6A丰度的降低,以及肿瘤侵袭性的整体降低(细胞活力、肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭性降低)和对顺铂治疗的敏感性增加,无论是在体外还是在体内都得到了证实。VIRMA敲低后对顺铂反应增强与DNA损伤显著增加(γH2AXGADD45B水平升高)以及XLFMRE11下调有关。因此,VIRMAGCTs中具有致癌作用,这些数据有助于更好地理解GCTs中顺铂耐药的出现,并支持最近对m6A写蛋白复合物的治疗靶点的尝试。


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长期免疫依赖于生发中心(GC)反应产生保护性抗体。METTL3活性影响的mRNA m6A修饰主要通过m6A阅读器的功能调控转录本生命周期。然而,这种分子机制在GC中的生理作用尚不清楚。这项研究展示了靠METTL3m6A修饰通过m6A阅读器的不同功能对于GC维持是必需的。Mettl3缺陷的GC B细胞表现出细胞周期进程减少,增殖和氧化磷酸化相关基因表达减少。m6A结合因子IGF2BP3是稳定Myc mRNA及其靶基因表达所必需的,而m6A阅读器YTHDF2间接调控氧化磷酸化基因程序的表达。这一发现证明了m6A是如何通过不同的mRNA结合因子调控两个支撑关键GC功能的独立基因网络。
 

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天昊生物具有多年基因组、转录组和表观组等多组学检测与分析的经验,m6A RNA甲基化作为表观领域的一大热点,天昊生物自主设计了m6A调控因子(writers/erasers/readers)差异表达分析检测panel还可以提供m6A修饰整体水平定量检测,并结合MeRIP-seq和RNA-seq挖掘受m6A调控因子影响的下游靶点,同时可对相关的靶点进行MeRIP-qPCR验证。生信团队亦可提供个性化的m6A数据库挖掘与生信分析内容。
 
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